等到熊文灿自己意识到形势不妙“张献忠将复叛”，请求朝廷调集四川、陕西军队围剿时，为时已晚。
崇祯十二年。张献忠在谷城再度起义，摧毁城墙，抢劫仓库，释放囚犯。他在过去委曲求全，受到各级官僚敲诈勒索，起兵后。在通衢大道上张贴布告，公布索取贿赂的官员姓名、数量、日期，向当地人民宣布：自己的起兵是熊文灿逼出来的，指责总理熊文灿欲壑难填，勒索贿赂数以万计。这一招，令熊文灿以及那些贪官污吏们羞愧得无地自容。
熊文灿自知纵虎归山，罪不容诛，连忙向朝廷推卸责任。兵科都给事中张缙彦向皇帝揭发：张献忠包藏祸心，无论愚者贤者人尽皆知，熊文灿受他愚弄，不断为他请官开赏，为他掩饰杀人越货痕迹，有揭露其阴谋者，立即封口；不断向朝廷谎报军情，把明显的反叛迹象说成是“反形未露”，欺蒙太甚。,
崇祯恍然大悟，悔不当初，下令革去熊文灿所有官职，要他立功自赎。
草包熊文灿听说左良玉要发兵追击，故意走漏消息，并且强留左良玉为之饯行，拖延时间，使得张献忠得以从容地把武器粮食运往房县山中。接到皇帝命他“立功自赎”的圣旨后，知道自身难保，强令左良玉出兵。气得左良玉大发雷霆：总理先是纵虎归山，再命我擒拿，如不遵命，必定把逗留纵敌之罪强加于我。不得不贸然进攻，终于在房县西八十里的罗睺山遭到埋伏，全军覆没，军符印信丢失殆尽，只有几百人突出重围。一向骄横跋扈的左良玉当然不愿代熊文灿受过，向皇帝报告：熊文灿在张献忠反迹已露时阻挠他出击，纵虎归山后又强令他冒险出击，种种劣迹，和盘托出。崇祯下旨：逮捕熊文灿，左良玉戴罪自赎。
五省总理熊文灿逮捕入狱，作为熊文灿的推荐者，杨嗣昌责无旁贷，不得不自告奋勇请求前往湖广督师。
皇帝决定派杨嗣昌代替熊文灿的职务，前往湖广督师，亲笔写下了谕旨，指望他“速荡妖氛，救民水火”；“凯旋之日，优叙隆酬”。崇祯希望他将功补过，对他的能力充分信任，所以让他以内阁大学士的身份督师，总督、巡抚、总兵都听从他指挥，副将、参将以下军官可以用尚方宝剑军法处置，以期马到成功。
根据杨嗣昌的请求，皇帝在平台召开御前会议，参加者除了内阁大学士薛国观等人，还有吏部尚书谢陞、户部尚书李待问、兵部尚书傅宗龙。会议讨论了粮饷与军队的调度事宜，杨嗣昌提议，左良玉有大将之才，兵也可用，应当进封为“平贼将军”。